Hormonas gnrh: ¿qué es? Función y más de esta hormona

Hormonas gnrh o como se le conoce hormona liberadora de gonadotropina y a la que también se le denomina hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), es una hormona peptídica (que a su vez es una especie de péptidos que son segregados en el torrente sanguíneo, que tienen una función endocrina en el animal vivo) que es la encargada de la liberación de hormona que estimula el folículo (FSH) y de hormona luteinizante (LH) de la pituitaria anterior.

Hormonas gnrh

Hormonas gnrh son condensadas y liberadas en las neuronas del hipotálamo. Se considera una neurohormona, lo que significa, que es una hormona que se produce en una célula neuronal y liberada en sus terminales neuronales. (Ver Hormonas de la felicidad)

Producción de Hormonas gnrh

Hormonas gnrh
Zona preóptica del hipotálamo

Una zona crucial para la producción de gnrg es la zona preóptica del hipotálamo, que es en donde se encuentra la mayoría de las neuronas que segregan de gnrh.

La GnRH es segregada en el torrente sanguíneo portal hipofisario, en la eminencia media. La sangre portal traslada la gnrh a la glándula pituitaria, que está integrada por células gonadotropas donde la hormona gnrh activa su propio receptor.

El receptor de la GnRH (GNRH) es un receptor con siete dominios transmembrana acoplados a proteína-G, que sirve de estímulo a la isoforma beta de la fosfolipasa C fosfoinositida (la cual mueve el calcio y la proteína quinasa C). Esto se deriva  de la activación de proteínas vinculadas en la reducción y secreción de las gonadotropinas LH y FSH.

La hormona gnrh es atenuada por proteolisis en pocos minutos.

Podemos encontrar hormona gnrh también en órganos externos del hipotálamo y la hipófisis, y su rol en otros procedimientos vitales es difícil de entender. (Ver Hormonas sexuales femeninas)

Estructura y genética de la hormona liberadora de gonadotropina

Roger Guillemin y Andrew V. Schally

El gen GNRH1, anterior a la GnRH, está ubicado en el cromosoma 8. En los mamíferos, el decapéptido lineal que es el resultado del proceso, se condensa a partir de una prehormona de 92 aminoácidos en el hipotálamo anterior preóptico.

Los Premios Nobel de 1977 Roger Guillemin y Andrew V. Schally, fueron los estudiaron y analizaron la hormona GnRH. Dicha hormona según los investigadores es:

pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly CONH2.

pyro-Glu-Su-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly CONH2.

Hormonas gnrh, hormonas del crecimiento

La hormona del crecimiento, también conocida como hormona somatotropina, es una hormona peptídica, como se menciona al principio. La hormona del crecimiento, incentiva el crecimiento, reproducción celular y la regeneración en humanos y otros animales.

La hormona de crecimiento es un polipéptido que está compuesto por 191 aminoácidos de una sola serie sintetizada, acumulada y segregada por las células somatótropas dentro de las áreas laterales de la adenohipófisis.

Adenohipófisis

El vocablo hormona somatotropina hace referencia a la hormona del crecimiento 1 desarrollada de manera natural por los animales, mientras que la palabra somatropina hace mención a la hormona del crecimiento que se produce a través de la tecnología ADN recombinante 1 o ADN recombinado y en humanos es abreviada «HGH».

La hormona del crecimiento puede ser utilizada como medicina con récipe para atender los trastornos de crecimiento en los niños y en adultos para atender la insuficiencia de la hormona del crecimiento.

En los últimos años, específicamente en los Estados Unidos, algunos doctores han empezado a prescribir hormona del crecimiento a pacientes de edad con insuficiencia de la hormona del crecimiento, pero no en personas que gozan de buena salud, para aumentar la vitalidad.

A pesar de ser legal, no se ha probado lo suficiente para garantizar su eficacia y seguridad en ningún ensayo clínico, aún. En la actualidad, la hGH aún se considera una hormona muy complicada y muchas de sus funciones no se conocen todavía.

La hormona del crecimiento ha sido investigada y analizada, para criar el ganado y de modo más profundo, en la agricultura industrial y se han hecho varios esfuerzos para obtener una aprobación gubernamental para usar la hormona del crecimiento en la producción ganadera.

Somatomamotropina

Sin embargo, la utilización de la hormona de crecimiento ha sido controversial. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la FDA sólo aprueba el uso de la forma exclusiva de la hormona del crecimiento para las vacas llamada somatotropina bovina, para incrementar la producción lechera de las vacas lecheras.

Además, también se les está permitiendo a los se les comerciantes poner etiquetas en los envases de leche que adviertan si la leche ha sido producida con o sin somatotropina bovina.

Los genes de la hormona del crecimiento, que son a los que se les denomina hormona del crecimiento 1 (somatotropina) y hormona del crecimiento 2, se encuentran en la región q22-24 del cromosoma 173​4​ y están íntimamente ligados con los genes somatomamotropina coriónica humana a la que también se le conoce como lactógeno placentario.

La hormona del crecimiento, somatomamotropina coriónica humana, y prolactina corresponden a un conjunto de hormonas homólogas con actividades lactogénicas y que además incentivan el crecimiento. (Ver Glándulas endocrinas)

Estructura de la Hormona gnrh

La isoforma, que consiste en la principal forma de proteína de la hormona del crecimiento, es una proteína de 191 [aminoácido] con un peso molecular de 22.124 daltons. La estructura consta de cuatro hélices, imprescindibles para la interacción funcional con el receptor de hormona del crecimiento. Al parecer, la hormona del crecimiento es en su estructura, gradualmente equivalente a la prolactina y somatomamotropina coriónica.

Aunque existen destacados parecidos estructurales entre las hormonas del crecimiento de distintas clases, solo la hormona del crecimiento humana y la de los primates poseen ciertas reacciones significativas en humanos.

Hay diferentes isoformas moleculares de hormonas del crecimiento en la glándula pituitaria que son liberadas al torrente sanguíneo. Particularmente, una variación de aproximadamente 20 kDa causada por un splicing alternativo está presente en una proporción de 1:9 bastante constante,5​ mientras que recientemente una variante de ~ 23-24 kDa también ha sido encontrada en estados de post-ejercicio en proporciones más altas.​ Actualmente, esta disparidad no se ha podido determinar aún, pero se sabe que coinciden con una variante glicosilada de 22 kDa de una de 23 kDa encontrada en la glándula pituitaria.​

Igualmente, estas variaciones se desplazan, juntas en cierta medida, a una proteína la cual sirve para fijar la hormona del crecimiento, (GHBP), que es la parte incompleta del receptor de la hormona del crecimiento y una subunidad ácido-lábil (ALS).

Los núcleos neurosecretores del hipotálamo que como mencionamos anteriormente corresponde a la hormona liberadora de la hormona del crecimiento/somatocrinina y hormona inhibidora de la hormona del crecimiento/somatostatina, liberan péptidos, en la sangre venosa del portal hipofisiario que bordean la pituitaria y son los principales controladores de la secreción de GH por las somatotropas.

No obstante, a pesar de que cuando el balance de estos péptidos estimulantes e inhibidores definen la secreción de la hormona del crecimiento, esta estabilización se ve perjudicado por muchos estimuladores fisiológicos (por ejemplo, ejercicio, nutrición, sueño) e inhibidores de la secreción de GH (por ejemplo, ácidos grasos libres)​. (Ver Receptores sensoriales)

Estimuladores de la secreción de hormona del crecimiento

  • Hormonas peptídicas
  • Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) a través de su unión con el receptor de hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRHR)​
  • Ghrelina a través de su unión con los receptores de secretagogos de hormona del crecimiento (GHSR)​
  • Hormonas sexuales​: el aumento en la secreción de andrógenos que ocurre en la etapa de la pubertad (en los varones de los testículos y en las mujeres de corteza suprarrenal)
  • Estrógenos
  • Clonidina y Levodopa al estimular la liberación de GHRH​
  • Hipoglucemia, arginina​ y el Propranolol al inhibir la liberación de Somatostatina.
  • Sueño de ondas lentas
  • Ayuno
  • Ejercicio vigoroso

Inhibidores de la  secreción de hormona del crecimiento

  • Somatostatina del núcleo periventricular​
  • Concentraciones circulantes de GH e IGF-1 (feedback negativo en la pituitaria e hipotálamo)
  • Hiperglucemia
  • Glucocorticoides
  • Dihidrotestosterona

También, el control ejercido por medio de los procedimientos endógenos y estimulantes, un número de compuestos extranjeros al cuerpo (xenobióticos como medicamentos y disruptores endocrinos) es identificados por influir en la secreción y función de la hormona del crecimiento.

La hormona del crecimiento es sintetizada y segregada por la glándula adenohipófisis de una manera constante durante todo el día; con abundantes secreciones que ocurren en intervalos de 3 a 5 horas.​ Las concentraciones de la hormona del crecimiento en el plasma sanguíneo durante estos picos pueden variar de 5 a 45 ng/mL. El pico de GH más alto y predecible sucede casi una hora después del inicio del sueño.​

Etapas del sueño

De no ser así, hay una variación grande entre los días y las personas. Aproximadamente, el cincuenta por ciento de las secreciones de la hormona del crecimiento se produce durante la tercera y cuarta etapa del sueño REM.​

Los niveles basales de la hormona del crecimiento son bajos, generalmente, menos de 5 ng/mL durante la mayoría del día y noche.​ En un estudio de investigación del perfil pulsátil de dicha hormona, mostró en todos los casos estudiados, menos de 1 ng/ml para los niveles basales mientras que los picos máximos estaban alrededor de 10-20 ng/mL.23​24​

Sin embargo, existe una variedad de elementos que pueden afectar la producción de la hormona del crecimiento, tales como la edad, sexo, dieta, ejercicio, estrés, y otras hormonas.​ Los adolescentes jóvenes secretan hormona del crecimiento a una tasa de alrededor de 700 μg/día, mientras que un adulto saludable secreta, dicha hormona a una tasa de alrededor de 400 μg/día. (Ver Microglía)

Función normal de la hormona gnrh producida por el cuerpo

Las consecuencias de la hormona del crecimiento pueden ser descritos de forma general como anabólicos. Al igual que las otras hormonas proteicas, ésta hormona, actúa interactuando con un receptor específico en la superficie de las células. El aumento de la talla, específicamente la altura, durante la infancia es el resultado más conocido de la hormona de crecimiento.

La altura al parecer, es estimulada por, al menos, dos mecanismos:

Hormonas polipéptidas

Ya que las hormonas polipéptidas no son soluble en la grasa, no pueden acceder a la sarcolema. Por ello la hormona del crecimiento realiza una parte de sus efectos cuando se une a los receptores de las células objetivo, donde estimula la vía MAPK/ERK.

Por medio de este mecanismo la hormona de crecimiento estimula directamente la división y multiplicación de los condrocitos del cartílago.

La hormona del crecimiento, también incentiva la producción del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1, la cual era anteriormente conocida como somatomedina C) por medio de la ruta de señalización JAK-STAT,26​ la IGF-1 es una hormona semejante a la proinsulina.

Para este proceso, el hígado es el órgano que se convierte en el propósito específico de la hormona de crecimiento y es el sitio principal de la producción de IGF-1. El IGF-1 tiene resultados que incentivan el crecimiento en una gran cantidad de tejidos. El IGF-1 también es producida dentro del tejido objetivo, haciendo el IGF-1 lo que se asemeja con una hormona endocrina y autocrina/paracrina. El IGF-1 sin embargo, también presenta efectos estimulantes en la función de los osteoblastos y condrocitos para fomentar el crecimiento óseo.

Pero más allá de incrementar la altura en niños y adolescentes, la hormona del crecimiento presenta una gran variedad de efectos en el cuerpo, como por ejemplo:

  • Incentiva el sistema inmune

    Aumenta la retención de calcio y la mineralización de los huesos

  • Aumenta la masa muscular a través de la hiperplasia sarcómera
  • Impulsa la lipolisis
  • Aumenta la biosíntesis proteica
  • Activa el crecimiento de todos los órganos internos excluyendo al cerebro
  • Tiene un rol en la homeostasis
  • Disminuye el consumo de glucosa del hígado
  • Impulsa la gluconeogénesis en el hígado​
  • Colabora con el mantenimiento y función de lo islotes pancreáticos
  • Incentiva el sistema inmune

Problemas cuando el cuerpo produce demasiada hormona del crecimiento

La enfermedad más generalizada de exceso de hormona gnrh se debe a un tumor en la pituitaria constituída por células somatotrofas de la adenohipófisis.

Estas adenomas somatotrofas son benignas y se desarrollan pausadamente, produciendo más y más hormonas del crecimiento. El problema clínico más destacado, ha sido, el exceso de la hormona de crecimiento. Accidentalmente, el adenoma podría formarse de manera exageradamente grande, como para provocar dolores de cabeza, dañar la visión por la presión sobre los nervios ópticos, o producir un déficit de otras hormonas pituitarias.

Acromegalia

Algunos de los trastornos producidos por el exceso prolongado de la hormona de crecimiento es el engrosamiento de los huesos de la mandíbula y los dedos de pies y manos. Dando como resultado una pesadez mandibular y un incremento en el tamaño de los dedos conocida como acromegalia.

Otros trastornos que podemos mencionar son: sudoración, presión sobre nervios tal como, síndrome del túnel carpiano, debilidad muscular, exceso de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), resistencia a la insulina o diabetes mellitus tipo 2 y disminución de la función sexual.

Los tumores que segregan la hormona del crecimiento, se identifican durante la quinta década de vida. Resulta muy extraño que tal tumor se produzca durante la infancia, pero, si se da el caso, el exceso de dicha hormona, puede producir gigantismo pituitario.

Para tratar tales tumores, se recomienda su extirpación quirúrgica. Aunque hay casos en los que se puede emplear radiación enfocada o antagonistas de hormonas del crecimiento, para disminuir el tamaño del tumor o detener su función.

También el uso de ciertos fármacos como el octreótido (agonista de somatostatina) y bromocriptina (agonista de dopamina) para detener la secreción de la hormona, debido a que tanto la somatostatina como la dopamina inhiben la liberación de GH de la adenohipófisis. (Ver Hipotálamo)

Deficiencia de la hormona del crecimiento

Deficiencia de la hormona del crecimiento

Las consecuencias de la deficiencia de la hormona del crecimiento pueden depender de la edad en la que se producen. Las manifestaciones principales, en niños, de la insuficiencia de hormonas del crecimiento son poco crecimiento y baja estatura, inclusive, condiciones genéticas y malformaciones congénitas.

Esta insuficiencia, puede generar retraso en la maduración sexual. Por otro lado, en adultos, dicha insuficiencia, no es común; en los adultos la causa más común es un adenoma pituitario y otros que incluyen una continuación de un problema de la niñez, lesiones o traumas estructurales, y GHD idiopáticas muy raras.

Los adultos con GHD idiopáticas, presentan trastornos no determinados, que incluyen obesidad troncal con una reducción limitada de masa muscular y en muchas instancias, una reducción en la energía y calidad de vida.

El diagnóstico de la insuficiencia de la hormona del crecimiento incluye un proceso de diagnóstico de múltiples pasos, que generalmente, finalizan en pruebas de estimulación de dicha hormona, para ver si la glándula pituitaria del paciente las libera, cuando esta es provocada por varios estímulos.

Hormona gnrh en animales

Consiste en una hormona peptídica de 10 aminoácidos, que se produce principalmente en el hipotálamo, que tiene como función principal:

  • Controlar la liberación de gonadotropinas.
  • Controlar los periodos cíclicos.
  • La reducción de la extensión y repetición de los ciclos son debido a la presencia de la hormona Estimuladora del Folículo.
  • El incremento de la amplitud y repetición de los ciclos son el resultado de la presencia de la hormona luteinizante.

Una alteración en los niveles normales de GnRH puede ocasionar:

  • Animales ninfómanos.
  • Anestro que consiste en la fase del ciclo sexual de la perra que corresponde con el período de reposo sexual. Su duración es variable.

En los vertebrados, incluso en las aves, los procesos reproductivos tienen como sistema básico de control al eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Dentro del cual, ha sido bien establecido que la hormona hipotalámica, GnRH (hormona liberadora de las gonadotropinas) realiza un rol importante, en el control de la reproducción (Ottinger & Bakst, 1995; Krishnan et al., 1993).

De las aves, sólo hay conocimiento que se asocia con las funciones centrales de GnRH sobre la hipófisis y su relación con la liberación de gonadotrofinas (Krishnan et al., 1993; Millar & King, 1983; Miyamoto et. al., 1984; Sharp et al. 1990).

Características estructurales de la hormona GnRH

La hormona liberadora de gonadotropinas o GnRH (Gonadotrophin Realeasing Hormone) es un decapéptido que se condensa en el hipotálamo como una pro-hormona de 92 aminoácidos.

La pro-hormona se junta proteolíticamente para producir cuatro estructuras:

  1. Péptido señal (23 aminoácidos)
  2. La hormona GnRH (diez aminoácidos)
  3. Un sitio de procesamiento proteolítico (tres aminoácidos, Gly-Lys-Arg);
  4. Una proteína asociada a GnRH (GAP, que posee 56 aminoácidos)

La distribución espacial del péptido adecuado a la hormona GnRH, separado de la proteína GAP por un sitio de procesamiento proteolítico propone que las enzimas que procesan la pro-GnRH pueden ser parecidas en todas las especies (Wetsel & Srinavasan, 2002).

En el pollo (Gallus galllus domesticus) se han determinado dos isoformas de GnRH: cGnRH-I y cGnRH-II (Sharp et. al., 1990). La isoforma cGnRH-I se diferencia, sólo en el aminoácido de la posición 8 con respecto a la mGnRH (Ubuka & Bentley, 2011). (Ver Circulación sanguínea)

El receptor para la hormona GnRH

GnRH-R, es el receptor para GnRH,  es parte del grupo de receptores adaptados a la proteína G (GPCR). Estos receptores están compuestos por una única cadena de aminoácidos que presentan un dominio amino terminal extracelular y siete segmentos hidrofóbicos es decir siete dominios transmembrana que conforman α hélices que cruzan la membrana y conectan con bucles extra e intracelulares (Flanagan et. al. 1997; Ortmann & Diedrich, 1999; Ramakrishnappa et. al. 2005).

siete dominios transmembrana

En las aves, particularmente en la gallina doméstica encontramos dos subconjuntos de receptores para GnRH, cGnRH-R-I y cGnRH-R-III (Joseph et. al., 2009).

La clonación del cGnRH-R-I fue realizada por Dunn y sus colaboradores en el año 1993, a partir del ácido ribonucleico (ARN) del hipotálamo de pollos. El rol de las dos clases de receptores, fue luego diversificado por clonación y comparación de estructuras y propiedades farmacológicas.

La conclusión de esta última investigación proponen que el cGnRH-R-III es quizás, el intermediario primordial de la función de la GnRH en la pituitaria del pollo (Joseph et. al., 2009).

La asignación y ubicación de los tipos de GnRH y sus receptores fuera del eje hipotálamo-hipófisis no han sido muy investigados en lo que se refiere a las aves, mientras que en el gallo, se ha determinado que la cGnRH I y al GnRH-R-I, se encuentran en órganos como testículos, bazo, riñones y corazón (Sun et. al., 2001a).

Sin embargo, en las aves silvestres, se identificó la presencia de la hormona GnRH-I y su receptor (GnRH-R-I) por inmuhistoquímica, slot/western blot e inmunoblotting, en las células de la granulosa y teca de los folículos previtelogénicos y vitelógenicos del Bengalí rojo (Amandava amandava) (Padmasana et. al., 2007).

Clonación

La clonación consiste en una serie de procesos que pueden utilizarse para producir copias genéticamente idénticas de un ente biológico, dando como resultado que el material copiado, presenta la misma estructura genética que el original, se conoce como clon.

En la actualidad hay científicos que se han dedicado a clonar diferentes materiales biológicos, entre ellos genes, células, tejidos e incluso organismos enteros, tales como una oveja.

Hormona liberadora de las gonadotropinas y su rol en fisiología reproductiva aviar

La hormona liberadora de las gonadotropinas o GnRH, es reconocida como el principal agente que regula las funciones reproductivas.

El estudio de la secuencia peptídica de la GnRH ha posibiltado el desarrollo de compuestos químicos, cuya estructura parecida a dicha hormona (análogos), les permite presentar una acción similar a la originada naturalmente por la hormona (agonistas) o un efecto opuesto (antagonistas).

Los agonistas de GnRH presentan un D-aminoácido en la posición 6 y/o 10 que incrementa el equilibrio frente a la degradación enzimática, elevando además, su vida media y afinidad al receptor (Husulak, 2012).

La similitud de los agonistas de GnRH se eleva, debido a la introducción en el sexto aminoácido de residuos hidrofóbicos; mientras más hidrófobo es el aminoácido, mayor es la similitud al receptor (Karten & Rivier, 1986). Los agonistas que son más empleados de la gran variedad que existe, está el acetato de leuprolide (LA), que presenta D-Leucina en la posición 6 y etilamina en la posición 10.

Conclusiones

La hormona GnRH es un decapéptido que consta de tres clases de moleculares distintos y 14 variantes estructurales (Ramakrishnappa et. al. 2005; Kuo et. al., 2005).

Las isoformas cGnRH-I y GnRH-II que se encuentran en los animales, se consiguen solo en las aves y actúan tras su unión con receptores específicos. La gallina doméstica presenta dos subtipos de receptores para GnRH, cGnRH-R-I y cGnRH-R-III (Joseph et. al., 2009).

El vínculo de la GnRH con sus receptores a nivel hipofisario produce la liberación de las gonadotrofinas, LH y FSH (Prieto & Velásquez, 2002). En las aves, así como en los mamíferos, la secreción de gonadotrofinas, causada por la GnRH, controla de manera central y primordial la fisiología reproductiva (Ottinger & Bakst, 1995; Millar et. al., 1986; Padmasana et. al., 2007).Hormonas gnrh

La liberación de LH y FSH, por la actuación de la hormona GnRH, ha sido confirmada in vitro e in vivo, de la misma manera, en aves silvestres tales como gorrión de corona blanca y el estornino tinto, así como en aves domésticas tales como gallos domésticos, pavos y codornices. (McNaughton et. al., 1995; Osugi et. al., 2004; Wingfield et. al, 1979; Connolly & Callard, 1987; You et. al., 1995; Hattori et al., 1985; Krishnan et al., 1993; Soñez et. al., 2009).

En las aves, se sabe de la presencia de receptores extra-hipotalámicos para GnRH, pero las acciones directas que desempeñan a nivel de testículos y ovarios no están muy claras, como se mencionó anteriormente. No obstante, en experimentos in vitro, se ha confirmado la influencia que ejerce sobre la mayor concentración de gonadotropinas y fibronectina en los medios de cultivo de células de granulosa ovárica, tratados con GnRH (Hertelendy et al., 1982; Asem & Novero, 1993).

Aun cuando es conocido que el uso frecuente de los análogos de GnRH en medicaciones, como requerimientos de tratamientos correctivos o curativos en la práctica veterinaria, en las aves, es diferente, por cuanto, estos derivados sintéticos se utilizan, para  tratar enfermedades muy específicas, tales como la puesta crónica de huevos de las aves ornamentales (Molenda, 2006).

Sin embargo, por lo general, su empleo, se condiciona a las aplicaciones científicas de investigación para analizar la acción fisiológica de la hormona o de sus receptores.

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