Leucemia promielocítica aguda: ¿Qué es? Causas, síntomas y más

Leucemia promielocítica aguda o como se le conoce leucemia mieloide aguda de crecimiento rápido debido a la existencia de demasiadas células hematopoyéticas inmaduras en la sangre y la médula ósea. Generalmente, tiene la peculiaridad de ser un intercambio de partes entre los cromosomas 15 y 17.

Leucemia promielocítica aguda

Antes de entrar de lleno en el tema de Leucemia promielocítica aguda, les presento un vídeo que contiene un detallado resumen sobre todo lo que, por medio de este post, vas a aprender sobre tan importante e interesante tema.

¿Qué es Leucemia promielocítica aguda?

Es una enfermedad que tiene la característica de presentar una proliferación rápida de células promielocíticas. Además de presentar la misma la translocación de los cromosomas 15 y 17 que son los encargados de producir la proteína RARα, que es la que, a su vez, de la respuesta al tratamiento con ácido transretinoico (ATRA)

Proteína RARα

Comportamiento clínico de la Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda es una forma particular de leucemia aguda no linfoblástica, que se caracteriza clínica y biológicamente de manera muy específicas, que es lo que la hacen diferente al resto de las leucemias agudas.

La finalidad principal es verificar las características clínicas de la leucemia promielocítica aguda tomando en cuenta sus diversas características morfológicas, así como las manifestaciones clínicas y hematológicas.

Para ello se llevó a cabo un estudio descriptivo transversal en el departamento de Hematología del Hospital Universitario Docente “Manuel Ascunce Domenech” de la ciudad de Camagüey, desde enero de 2002 a enero de 2007.

Se sometieron a estudio 14 pacientes, que habían sido diagnosticados de leucemia promielocítica, previamente, dicho diagnóstico se llevó a cabo de acuerdo con los criterios de la clasificación Franco-Americano-Británico (FAB), por medio de la elaboración de la lámina periférica y la punción medular.

De este procedimiento se obtuvieron los siguientes resultados clínicos: hemorragia en piel y mucosas y fiebre. De los 14 pacientes estudiados, cuatro pacientes de los 14, tuvieron algunos problemas, 11 evolucionaron satisfactoriamente, tres presentaron fallo terapéutico, de los cuales, dos fallecieron.

De tal estudio se concluyó, que todos los pacientes tenían trombocitopenia y la mitad de los pacientes, leucocitosis.

Leucemia promielocítica aguda tipo hipergranular

El mayor número de los pacientes con el tipo hipergranular es leucopénica o muestran sólo un pequeño incremento en la cifra de leucocitos. No es muy común, que la cifra sea elevada. En los frotis de sangre se encuentran blastos y promielocitos con granulación intensa y múltiples bastones de Auer.

En algunos casos la hipergranularidad clásica de los promielocitos no es tan notoria en la sangre periférica como en la médula ósea. La anemia y la trombocitopenia son descubrimientos clásicos.

En otros casos se ha encontrado la producción de anexina II, que estimula la fibrinólisis y desencadena una coagulación intravascular diseminada (CID). (Ver artículo de Anemia y Leucemia)

Diagnóstico de la leucemia promielocítica aguda

Para determinar que un paciente tiene leucemia, es relevante obtener un diagnóstico preciso del tipo de leucemia. Un diagnóstico preciso ayuda a que el especialista pueda determinar la posible progresión de la enfermedad y a tomar la decisión correcta para el curso apropiado  del tratamiento.

Algunas de las pruebas que se emplean para el diagnóstico pueden ser repetidas repetir mientras estén recibiendo tratamiento y después de este para medir los efectos del mismo.

Pruebas de sangre y médula ósea. La cual consiste en una alteración en la cantidad y la apariencia de las células sanguíneas, lo cual sirve para que el especialista consiga un diagnóstico preciso.

Las células de la leucemia promielocítica aguda pueden tener la apariencia de los glóbulos blancos inmaduros normales, pero, su desarrollo no lleva a cabo por completo. Por lo general, se toman muestras de sangre de una vena del brazo del paciente, una aspiración y una biopsia de médula ósea.para ser analizadas al microscopio.

Cariotipo y la hibridación in situ con fluorescencia

Otras pruebas. Otro tipo de pruebas que se realizan son las que se conocen como el cariotipo y la hibridación in situ con fluorescencia, las cuales son pruebas médicas que se emplean para reconocer ciertas alteraciones en los cromosomas y en los genes.

Es posible hacer una prueba de laboratorio a la que se le denomina reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés), por medio de la cual se analizan las células de una muestra de sangre o de la médula ósea, con el fin de encontrar las alteraciones determinadas en la estructura o el funcionamiento de genes.

Los especialistas hacen uso de los resultados de las pruebas de sangre y de médula ósea para determinar la presencia de las células de leucemia promielocítica aguda anormales.

Es de de suma importancia diagnosticar la leucemia promielocítica aguda en las primeras etapas, debido a que el paciente debe iniciar un tratamiento apropiado de inmediato para frenar la aparición de complicaciones severas y potencialmente mortales relacionadas con la enfermedad.

Tratamiento de la Leucemia promielocítica aguda

El tratamiento de la leucemia promielocítica está enfocado en la eliminación de la oncoproteína que resulta de la fusión de los genes PML/RARα, ya que sin la oncoproteína la célula neoplásica muere.

Ácido Transretinoico (ATRA)

La aplicación de trióxido de arsénico ha demostrado ser bastante eficaz en cuanto a la destrucción de las células neoplásicas ya que se une a la oncopreteína con e induce su destrucción por la vía del proteasoma.

Si en algunos lugares está prohibido, en España el uso de trióxido de arsénico sí está aprobado y se aplica junto con Ácido Transretinoico (ATRA) en dosis elevadas para promover la acción fisiológica del receptor de ácido retinoico (prodiferenciativo y promadurativo), lo que sirve para que las células neoplásicas terminen su diferenciación y maduración de las células. Esto no es un tratamiento que detiene la enfermedad, lo que logra es que las  las células maduren con normalidad, por lo que se debe administrar quimioterapia concomitante.

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (M3)

El diagnóstico y tratamiento temprano de la leucemia promielocítica aguda (APL), el subtipo M3 de la leucemia mieloide aguda (AML), es de suma importancia, debido a que los pacientes con leucemia promielocítica aguda, pueden presentar severos trastornos de coagulación o de sangrado.

En la actualidad, estos problemas no son tan comunes, gracias al tratamiento que incluye fármacos diferenciadores, como ácido transretinoico total (ATRA). En otros tipos de tratamientos podrían prescribir quimioterapia y transfusiones de plaquetas u otros productos de la sangre. (Ver  artículo de Tipos de Leucemia)

Terapia de Inducción

El tratamiento de la mayoría de los casos de leucemia promielocítica aguda varía al tratamiento habitual de la leucemia mieloide aguda.

Antraciclina

El tratamiento que se aplica al inicio se trata del fármaco que no es quimioterapia, ácido transretinoico total (ATRA), el cual es combinado más comúnmente con un fármaco de quimioterapia de la clase de antraciclina, es decir daunorrubicina o idarubicina, y en algunas oportunidades, también con el fármaco de quimio citarabina (ara-c).

Otra alternativa podría ser, la de aplicar ácido transretinoico total además de otro medicamento diferencial conocido como trióxido de arsénico o Trisenox. Por lo general, esto se utiliza en pacientes que no pueden tolerar los fármacos pertenecientes a los que se componen de las antraciclinas, aunque también es una alternativa para otros pacientes.

Terapia de Consolidación

Al igual que con otros subtipos de leucemia mieloide aguda, a los pacientes con leucemia promielocítica, se les administra un tratamiento después de la remisión. Los medicamentos que se utilicen serán según lo que se haya administrado para la inducción.

Algunas de las alternativas que presentan son:

Un fármaco del tipo que contiene de las antraciclinas con ácido transretinoico total por varios ciclos, en los cuales se pueden emplear distintos tipos de antraciclinas en los diferentes ciclos.

Una antraciclina más citarabina por al menos dos ciclos. Trióxido de arsénico por dos ciclos, los cuales tendrán una duración de por lo menos 2 ½ meses, luego ácido transretinoico total más una antraciclina por dos ciclos, ácido transretinoico total más trióxido de arsénico por varios ciclos.

Metotrexato

Terapia de Mantenimiento

En algunos casos, hay pacientes, para quienes la consolidación sea seguida por terapia de mantenimiento con ácido transretinoico total al menos por un año. En otros casos, también se aplican bajas dosis de los medicamentos de quimio 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexato.

Los objetivos principales de este tratamiento para la leucemia promielocítica aguda son:

  • Vigilar los síntomas
  • Reducir el peligro de complicaciones

De igual manera las terapias tienen como objetivo:

  • Orientarse a la translocación (t15;17) que es el motivo del
  • gen de fusión anormal PML/RARα, característico de las
  • células de leucemia promielocítica aguda
  • Hacer que los conteos de células sanguíneas vuelvan a niveles normales o casi normales
  • Reducir los síntomas que se relacionan con la leucemia promielocítica aguda

Características clínicas

Bastones de Auer

Por lo general, un gran número de pacientes que presentan el tipo hipergranular es leucopénica o muestran sólo un pequeño incremento en la cifra de leucocitos, en muy pocos casos y con algunas excepciones, la cantidad es elevada.

En los frotis de sangre se observan blastos y promielocitos con granulación intensa y múltiples bastones de Auer. Sin embargo, hay situaciones en las que la hipergranularidad clásica de los promielocitos no es tan notoria en la sangre periférica como en la médula ósea.

La anemia y la trombocitopenia son descubrimientos tradicionales.

Genética

Por lo general, la mayoría de los casos de leucemia promielocítica aguda son generados por un reordenamiento del cromosoma 17 con el cromosoma 15: t(15;17). Sin embarho, existe la posibilidad de que haya casos de reordenamientos del cromosoma 17 con otros cromosomas, pero en realidad son muy escasos.

Este reordenamiento se da a un nivel específico del cromosoma 15, en la región donde se encuentra el gen PML, que es el Gen que fabrica la proteína de la leucemia promielocítica (PML), que sirve para controlar la creación y la multiplicación de las células, el cual quedará bloqueado y en lo que se refiere al cromosoma 17 se dará en la región del gen RARα, es decir el receptor del ácido retinoico.

Se recibirá un gen de fusión PML/RARα y su contrapartida el oncogén RARα/PML, con su derivada oncoproteína.

Hay una relación de los enfermos que presentan además una o dos anormalidades adicionales (trisomía 8: t (15;17)+8; anormalidades del cromosoma 7: t (15:17) abn (7) …) lo que ocasiona un impacto negativo en los enfermos. (Ver artículo de Leucemia en adultos)

Síntomas de la leucemia promielocítica aguda

Síntomas de la leucemia promielocítica aguda

Si una persona tiene leucemia promielocítica aguda es muy probable que presente los siguientes síntomas:

  • Sangrados muy abundantes, aun si se trata de heridas de cortes pequeños.
  • Presencia de sangre en la orina.
  • Sangrados abundantes por la nariz.
  • Presencia de sangre en las encías y facilidad de formación de moretones.
  • Fiebre e infecciones
  • Conteo de glóbulos rojos bajo.
  • Palidez-
  • Fatiga y cansancio aun si realizar grandes esfuerzos.
  • Pérdida de apetito
  • Pérdida de peso sin explicación.

Morfología y citoquímica

Células de Fagot

En su gran mayoría, las células de la médula ósea son promielocitos anormales con granulación azurófila intensa. En algunos casos, los gránulos están tan densamente compactados que no dejan ver el núcleo.

Existen además, algunas células llenas con gránulos finos como polvo. Son características las células con múltiples bastones de Auer las cuales a veces se presentan en fascículos  también conocidos como células de Fagot.

Es relevante poder diferenciar la M3 de la M2, que también puede tener incremento en el número de promielocitos. En la M2 la granulación no es tan intensa y no se compacta en el citoplasma como en la M3.

Epidemiología

La leucemia promielocítica aguda es la causa del 5-8% de las leucemias mieloide aguda en los adultos. La edad media del diagnóstico es alrededor de los 40 años, que es menor que en los otros tipos de leucemia mieloide. De todas las diferentes  clases de leucemia,  la leucemia promielocítica aguda es la que responde positivamente al aplicarle el tratamiento con ácido trasretinoico.

PML/RARα

Pronóstico y factores predictivos

El pronóstico de la leucemia promielocítica aguda es favorable si se trata apropiadamente. El aumento de nuevas terapias orientadas a la oncoproteína específica de la leucemia promielocítica aguda (PML/RARα) hace que la quimioterapia sea muy efectiva y específica contra las células neoplásicas.

La aplicación de sales de arsénico al mismo tiempo con ácido retinoico les atribuye a estos pacientes un pronóstico muy parecido a la esperanza de vida que le corresponde a la edad del paciente, ya que puede destruir la gran mayoría de células neoplásicas en un período de seis meses.

Es una de las pocas leucemias que tienen tratamiento molecular específico que resulta muy positivo.

Leucemia promielocítica aguda en niños

La leucemia promielocítica aguda en niños o adolescentes presenta mucha similitud con los padecimientos de esta enfermedad en adultos. No obstante, es muy posible que los niños pacientes tengan características de alto riesgo, en los que se incluye un conteo de glóbulos blancos alto en el momento del diagnóstico.

En lo que se refiere al tratamiento, generalmente, se indica el mismo sistema terapéutico para los pacientes pediátricos que el que se emplea con los adultos, teniendo como resultado que en ambos tipos de pacientes, responden de manera muy parecida, con la salvedad de que los niños, son más propensos a recaídas, según lo indican los estudios realizados recientemente.

Leucemia promielocítica aguda en niños

Se ha observado un gran logro con la combinación de los medicamentos ATRA y trióxido de arsénico en lo que se refiere al tratamiento de la leucemia promielocítica aguda en pacientes pediátricos.

ATRA consiste en un nutriente necesario para el cuerpo en pequeñas cantidades para funcionar y mantenerse sano. ATRA se fabrica en el cuerpo a partir de la vitamina A y ayuda a las células a crecer y desarrollarse, especialmente en el embrión.

La probabilidad de que se le aplique un tratamiento óptimo con estos dos medicamentos sin que se le agregue medicamentos quimioterapéuticos puede aportar grandes beneficios a los pacientes pediátricos, quienes son en extremo sensibles a los efectos tóxicos de los tratamientos con antraciclinas, que pueden causarles daños en el corazón u otros órganos.

Dado el caso de que un niño afectado con leucemia promielocítica aguda, al que se le aplica una quimioterapia intensiva que incluya antraciclinas, es muy importante llevar a cabo un seguimiento con observación permanente de la función cardíaca.

Los especialistas recomiendan la realización de exámenes periódicos de la función renal y exámenes de audición. Los encargados de la atención médica de los niños con leucemia promielocítica aguda debe estar organizado por especialistas en hematología-oncología pediátrica y deben recibir tratamiento en centros hospitalarios o de cáncer que posean los servicios e instilaciones apropiados para la atención de apoyo. (Ver artículo de Leucemia en niños)

Tratamiento para pacientes con leucemia promielocítica aguda en recaída o resistente al tratamiento

Tasas de remisión en pacientes con leucemia promielocítica aguda

A pesar de las altas tasas de remisión que se obtienen después de la aplicación de la terapia de inducción, cierto número de los pacientes presentan trastornos de resistencia al tratamiento y recaídas, así como ocurre en algunos pacientes que padecen otros tipos de leucemia mieloide aguda.

Por lo que se hace imprescindible hacer un seguimiento médico a largo plazo a los pacientes en remisión, para vigilar quienes presentan curación y quienes deben recibir más terapia.

Leucemia promielocítica aguda del sistema nervioso central (SNC).

En una pequeña cantidad de pacientes con leucemia promielocítica aguda, la enfermedad se presenta en el líquido cefalorraquídeo, el líquido acuoso que baña el cerebro y la médula espinal. Los síntomas de leucemia promielocítica aguda del sistema nervioso central son dolores de cabeza y distintos síntomas neurológicos, como aturdimiento y trastornos en la visión.

La leucemia promielocítica aguda del sistema nervioso central es diagnosticada con mayor frecuencia en pacientes considerados en remisión y se relaciona con pacientes quetienen un conteo de glóbulos blancos alto en el momento del diagnóstico.

La leucemia promielocítica aguda del sistema nervioso central se trata por medio de punciones raquídeas y quimioterapia en el líquido cefalorraquídeo, procedimiento al que se le conoce como terapia intratecal.

Trasplante de células madre

Trasplante de células madre

Existe un número reducido de pacientes con leucemia promielocítica aguda en los que persiste un problema al que se le denomina enfermedad residual mínima. La cual consiste en cantidades de células leucémicas que permanecen al final de la terapia de consolidación.

A este tipo de pacientes le puede ser beneficioso el tratamiento con trióxido de arsénico Trisenox, además de un autotrasplante de células madre o, si se cuenta con un donante apropiado, de un alotrasplante de células madre.

Tratamientos en fase de investigación clínica

Algunos especialistas recomiendan a los pacientes que investiguen las alternativas de tratamiento en ensayos clínicos y que se inscriban para acceder a ellos si reúnen los requisitos para participar.

Estos ensayos clínicos hacen pruebas de fármacos y tratamientos nuevos antes de que tengan la aprobación de la FDA y muchos de ellos están apoyados por los programas de investigación de la Sociedad de Leucemia y Linfoma.

La FDA ​ es la agencia del gobierno de los Estados Unidos que se encarga de la regulación de alimentos, medicamentos, cosméticos, aparatos médicos, productos biológicos y derivados sanguíneos.

Los ensayos clínicos son estudios de investigación médica esmeradamente controlados y llevados a cabo según estrictas pautas para que los investigadores puedan determinar los efectos en los pacientes.

Información sobre la leucemia promielocítica aguda beneficiosos y los posibles efectos secundarios adversos de los nuevos tratamientos.

Los ensayos clínicos están elaborados para ser muy específicos y seguros. Que los pacientes participen en este tipo ensayos clínicos es relevante para la creación de tratamientos nuevos y más efectivos para la leucemia promielocítica aguda, además contribuyen a que los pacientes tengan más alternativas de tratamiento.

No obstante, es recomendable que los pacientes que estén interesados en tomar parte en ensayos clínicos, consulten con su especialista, con el fin de para determinar si un ensayo clínico sería una alternativa apropiada de tratamiento en su caso.

Ozogamicina gemtuzumab

Los enfoques de investigación actualmente en fase de investigación incluyen:

Ozogamicina gemtuzumab: consiste en un medicamento, que resulta ser una combinación de anticuerpo-medicamento que equilibra el antibiótico antitumoral calicheamicina con un anticuerpo anti-CD33.

La FDA aprobó este medicamento en el año 2000 basado en el éxito que se obtuvo en el tratamiento de pacientes mayores con leucemia mieloide aguda en recaída. No obstante, algún tiempo después, lo retiró del mercado debido a que las conclusiones de estudios señalaban que no ofrecía beneficios a largo plazo debido a potenciales efectos secundarios adversos.

A pesar de ello, ha sido sometido, una vez más, a estudio, en combinación con ATRA, debido a  que se han alcanzado resultados en pacientes selectos con leucemia promielocítica aguda que no han tenido una respuesta satisfactoria a ninguna de las otras alternativas de tratamiento.

Terapia de diferenciación: Este concepto consiste en el estudio basado en el uso del ácido holo-trans-retinoico (ATRA, por sus siglasnben inglés), previamente aprobado para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda, mezclado con ciertos tipos de medicamentos inhibidores de la histona deacetilasa, como el ácido valproico (VPA, por sus siglas en inglés) para incentivar el desarrollo y la diferenciación de las células blásticas leucémicas inmaduras.

Tamibarotene

Tamibarotene: consiste en un fármaco que es un retinoide sintético que ha sido aprobado recientemente en Japón para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda en pacientes que presentan una recaída o resultan ser resistentes al tratamiento.

Según los resultados obtenidos de las primeras investigaciones, este medicamento puede ser un inductor más potente de la diferenciación de las células de leucemia promielocítica aguda que el ATRA, pero con efectos secundarios más suaves.

El tamibarotene en la actualidad, se está estudiando en los Estados Unidos como monofármaco , además de combinado con otros medicamentos específicamente, para ser administrado en los pacientes que presentan una recaída o resistencia al tratamiento.

El próximo vídeo, es para saber más sobre los nuevos descubrimientos de medicinas para combatir la Leucemia promielocítica aguda, que se han elaborado desde hace ya algunos años, además de hablar sobre los alcances de tales descubrimientos y los resultados positivos entre la gran mayoría de los pacientes que se lo aplicaron.

Resultados del tratamiento

Pronóstico es el resultado probable de una enfermedad, el cual depende de muchos factores, estos varían según cada paciente, por lo que son evaluados por separado, ya que el pronóstico será personal.

Pronóstico de la leucemia promielocítica aguda

Debido a los nuevos descubrimientos en las técnicas de diagnóstico y los tratamientos modernos, hoy  la leucemia promielocítica aguda es considerada como el subtipo más curable de leucemia mieloide aguda en adultos, la cual presenta una tasa de remisión completa del 90% y una tasa de curación del 80% aproximadamente e incluso mayor entre los pacientes de bajo riesgo.

No obstante, algunas investigaciones señalan que la tasa de curación puede no ser tan alta, cuando los pacientes no reciben atención en centros especializados con en el tratamiento de esta enfermedad.

A pesar de que la leucemia promielocítica aguda presenta elevadas tasas de curación con los tratamientos actuales, aún persiste una incidencia considerable de fallecimientos durante el transcurso inicial del tratamiento debido a las características complicaciones de sangrado relacionadas con la enfermedad.

Es relevante que los profesionales que se encargan del tratamiento lleven a cabo un seguimiento estrecho de los pacientes para poder aplicar los tratamientos de prevención  y tratamientos para cualquier complicación que se presente, como resultado de la misma enfermedad o el tratamiento previamente aplicado. (Ver artículo de Leucemia)

A continuación un vídeo en el que se plantea el pronóstico de los diferentes tipos de leucemia, las edades comprendidas entre los pacientes, entre otros.

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