Oligodendrocitos, un tipo de neuroglia que se encuentra en el sistema nervioso central de invertebrados y vertebrados que funciona para producir mielina, una cubierta aislante en los axones de las fibras nerviosas.
¿Qué son los oligodendrocitos?
Los oligodendrocitos se subdividen en tipos interfascicular y perineuronal y tienen pocas fibrillas citoplásmicas, pero un aparato de Golgi bien desarrollado. Se pueden distinguir del tipo de neuroglia conocido como astrocito por la mayor densidad tanto del citoplasma como del núcleo, la ausencia de fibrillas y de glucógeno en el citoplasma, y un gran número de microtúbulos en los procesos (ver artículo: Sinapsis Neuronal).
Los oligodendrocitos interfasciculares están alineados en filas entre las fibras nerviosas de la sustancia blanca del sistema nervioso central. En la sustancia gris, los oligodendrocitos perineuronales se encuentran muy cerca de los somatas de las neuronas.
En el sistema nervioso periférico, las neuroglias que son equivalentes a los oligodendrocitos se llaman células de Schwann. El tipo de axón determina si se necesita mielinización floja o apretada.
En la mielinización apretada, un oligodendrocito se envuelve como una lámina enrollada alrededor de una longitud de axón hasta que la fibra está cubierta por varias capas.
Entre los segmentos de envoltura de mielina se encuentran las secciones expuestas llamadas nodos de Ranvier, que son importantes en la transmisión de los impulsos nerviosos. El papel de los oligodendrocitos después de la lesión no está claro, pero pueden proliferar y formar vainas de mielina (ver artículo: Nervio Peroneo).
La oligodendroglia, tipos de células gliales, surgen durante el desarrollo de células precursoras de oligodendrocitos, que pueden identificarse por su expresión de varios antígenos, incluido el gangliósido GD3, el proteoglicano condroitín sulfato NG2 y el derivado de plaquetas. subunidad del receptor del factor de crecimiento alfa (PDGF-alphaR). La mayoría de los oligodendrocitos se desarrollan durante la embriogénesis y la vida postnatal temprana a partir de regiones germinales periventriculares restringidas.
¿Cuál es su función?
La principal función de los oligodendrocitos y las células de Schwann es la formación de mielina. La mielina actúa como un aislante de segmentos axonales y es un requisito previo para la alta velocidad de conducción nerviosa, de hasta 200 m / segundo. La asociación de células gliales con axones también se encuentra en invertebrados. Las células envolventes de Axon similares a las células Remak de los vertebrados se encuentran en la mayoría de los invertebrados (ver artículo: Nervio ilioinguinal).
La formación de mielina por oligodendrocitos y células de Schwann es filogenéticamente una invención de los vertebrados hace unos 400 millones de años. Todos los vertebrados, excepto los peces sin mandíbula (lampreas y lampreas) tienen oligodendrocitos. El advenimiento de la mielina en la evolución impulsó el desarrollo de los vertebrados y, en particular, su sistema nervioso. Incluso la mayoría de los neurocientíficos no aprecian la importancia de los oligodendrocitos para la evolución de los vertebrados.
Si bien parece ser de conocimiento general que con el desarrollo evolutivo del cerebro la cantidad de neuronas aumenta hasta 100 mil millones en humanos, no es tan evidente que solo debido a la mielina todas estas neuronas pueden estar interconectadas de una manera compleja.
Esto se puede ilustrar fácilmente con el siguiente ejemplo. Para aumentar la velocidad de la conducción nerviosa, una estrategia es formar mielina y la otra aumentar el diámetro del axón.
Los axones gigantes en el calamar tienen un diámetro de hasta 1 mm y alcanzan velocidades de conducción comparables a las de los axones motores mielinizados. El nervio óptico humano tiene alrededor de 1 millón de axones mielinizados que conducen a gran velocidad (ver artículo: Nervios Espinales o Cervicales).
Una versión de axón gigante de calamar con 1 millón de axones de 1 mm de diámetro equivaldría a un diámetro de axón de 0.75 m. Tomando en consideración que el cerebro humano consiste de hasta 50% de materia blanca, es evidente que la alta conectividad del cerebro humano sería imposible sin la formación de mielina.
La médula espinal y el cerebro contienen diferentes subclases de oligodendrocitos que se derivan de múltiples fuentes. En la médula espinal, la mayoría de los oligodendrocitos derivan de un dominio especializado de la zona ventricular ventral, que primero da lugar a precursores de neuronas motoras, y luego, después del cambio neurogénico / gliogénico, a células precursoras de oligodendrocitos / progenitores (OPC).
A partir de ahí, las OPC migran a través de la médula espinal y finalmente se diferencian en oligodendrocitos formadores de mielina. Más tarde, surge una fuente adicional de OPC en la médula espinal dorsal, que contribuye al 10-15% de la población final de oligodendrocitos en la médula espinal. En el cerebro anterior, las primeras OPC se originan en la eminencia ganglionar medial y el área entopeduncular anterior del cerebro anterior ventral.
Estas OPC pueblan todo el telencéfalo embrionario, incluida la corteza cerebral, y luego se unen mediante una segunda ola de OPC derivadas de las eminencias ganglionares laterales y / o caudales. La tercera oleada de OPC, finalmente, surge dentro de la corteza posnatal.
Estas diferentes poblaciones de OPC son funcionalmente redundantes: cuando cualquiera de ellos es destruido en origen por la expresión dirigida de un gen de toxina en ratones, las células restantes se extienden en el territorio vacío y restablecen la distribución normal de OPC.
Como resultado de esto, se puede producir un complemento normal de oligodendrocitos y mielina, y los ratones se desarrollan, sobreviven y se comportan normalmente. A pesar, o tal vez incluso debido a esta redundancia funcional, las diferentes poblaciones OPC parecen ser competidores feroces.
Diferentes líneas OPC compiten entre sí durante el desarrollo. En el desarrollo de la médula espinal de roedores, la competencia es ganada por OPCs derivadas de la zona ventricular ventral.
Estas células representan la primera ola de células del linaje oligodendrocítico generado en la médula espinal, y finalmente dan lugar a 85-90% de la final población de oligodendrocitos encontrada en este órgano. En este caso, la competencia por limitar las cantidades de factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) podría ser un factor determinante para ganar la competencia.
En el cerebro anterior en desarrollo, sin embargo, la situación parece ser bastante diferente. Aquí, la competencia se pierde claramente en los OPC de la primera oleada: aunque estas células son las primeras en distribuir y ocupar territorios vacantes, su contribución a la población total de OPC decae rápidamente, hasta que se eliminan casi por completo del cerebro anterior adulto. Las razones de la eventual pérdida de una población de OPC en el cerebro anterior en desarrollo siguen siendo poco claras, y solo se puede especular sobre las posibles causas y consecuencias.
De acuerdo con tales especulaciones, la primera ola de OPC del cerebro anterior emergiendo de la eminencia ganglionar medial y el área entopeduncular anterior podría representar la fuente más “primitiva” de oligodendrocitos, una reliquia que perdió su importancia durante la evolución, cuando se desarrollaron nuevas fuentes de OPC en el expandiendo el cerebro Esta suposición está respaldada por la observación de que las aves, que tienen mucho menos volumen cortical que los mamíferos, obtienen sus OPC solo del área entopeduncular anterior.
Alternativamente, los OPC de la primera oleada podrían perderse en el curso de una rotación de oligodendrocitos (aún no demostrada), o como resultado de cambios en la disponibilidad / capacidad de respuesta al crecimiento y factores de diferenciación. Además, pueden volverse prescindibles si tienen funciones durante el desarrollo, que no son necesarias en el adulto.
Independientemente de si los OPC pertenecen a la primera, segunda o tercera oleada de células, tienen un punto en común: tienen que viajar largas distancias para llegar a su destino final. Esta migración está estrechamente controlada.
Histología
La formación de mielina comienza en los roedores al momento del nacimiento y se completa alrededor de 2 meses después del nacimiento. En los humanos, comienza durante la segunda mitad de la vida fetal y comienza en la médula espinal. Su actividad máxima es en el primer año postnatal mientras continúa hasta los 20 años de edad. En general, se observa que los axones más grandes forman una mielina más gruesa.
Durante el desarrollo, los oligodendrocitos surgen de precursores localizados en la zona subventricular, como la zona subventricular de los ventrículos laterales para el cerebro o el cuarto ventrículo para el cerebelo. En la médula espinal, los oligodendrocitos se originan en las regiones ventrales del tubo neural y en el nervio óptico migran hacia el nervio desde el tercer ventrículo.
Son las células precursoras de oligodendrocitos las que migran a su destino donde luego se diferencian en los oligodendrocitos más maduros.
La proliferación de las células progenitoras de oligodendrocitos está controlada por una serie de factores de crecimiento liberados predominantemente a partir de neuronas pero también de astrocitos tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Además, un reloj intrínseco parece no solo contar la división celular, sino también el tiempo. Por lo tanto, los mecanismos intrínsecos y el entorno controlan la cantidad adecuada de oligodendrocitos necesarios para la mielinización.
Los oligodendrocitos producidos en exceso (lo que ocurre en condiciones normales) se eliminan por apoptosis. Las células progenitoras de oligodendrocitos, que aún pueden dar lugar a astrocitos y oligodendrocitos, no solo se encuentran durante el desarrollo, sino que también existen en el cerebro maduro y se denominan células precursoras de oligodendrocitos adultas. Se los considera como una fuente de remielinización en enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple.
Hay una serie de marcadores distintos que ayudan a identificar estas células precursoras, como el factor de transcripción Olig-2 o el proteoglicano NG2. Estas células positivas para NG2 recientemente han atraído una atención considerable. Si bien tienen la capacidad de convertirse en astrocitos y oligodendrocitos, la ruta principal parece estar limitada al linaje de oligodendrocitos. Estas células precursoras adultas parecen interactuar con los axones.
Expresan receptores de glutamato y detectan la actividad del axón, que libera glutamato de una manera dependiente de la actividad. Esto parece ser un mecanismo potencial de cómo los axones podrían controlar la diferenciación de las células progenitoras de oligodendrocitos.
Hasta la fecha, tres clases diferentes de moléculas secretadas parecen estar involucradas en la migración de las OPC: factores de crecimiento como PDGF, FGF o factor de crecimiento de hepatocitos; moléculas quimiotrópicas como netrinas y semaforinas secretadas; y la quimioquina CXCL. Aunque no hay duda de que estos factores juegan un papel en la migración de OPC, el modo exacto de acción de estos factores sigue siendo motivo de controversia, en parte debido a las diferencias en los modelos experimentales.
Los sistemas de cultivo y los puntos temporales estudiados. La migración de OPC no solo está controlada por moléculas secretadas, sino que también está regulada por mecanismos de contacto que incluyen muchas proteínas de matriz extracelular y moléculas de superficie celular [52, 88, 199], N-cadherinas , y posiblemente incluso moléculas adicionales, aún no identificadas. De todas estas moléculas diferentes, un tema común evoluciona, demostrando la migración basada en contacto de OPCs sobre matrices extracelulares, tractos axonales y superficies astrocíticas.
Una vez localizados en su destino final, algunos OPC persisten hasta la edad adulta, mientras que la gran mayoría se diferencia de los oligodendrocitos productores de mielina. La diferenciación de OPC a oligodendrocitos y el inicio de la mielinización están regulados espacial y temporalmente. Este proceso implica procesos de señalización entre el receptor Notch1, su ligando Jagged localizado en la superficie axonal y γ-secretase.
Curiosamente, los oligodendrocitos tienen solo un breve período de mielinización temprano durante la diferenciación, y son relativamente incapaces de mielinizar una vez que están maduros. Además, el ensanchamiento de múltiples axones por un solo oligodendrocito es un evento altamente coordinado: los oligodendrocitos no ensucian diferentes axones secuencialmente en diferentes puntos de tiempo, sino que se realizan dentro de un breve intervalo de tiempo, típicamente dentro de las 12-18 h.
Los oligodendrocitos no envuelven aleatoriamente la membrana plasmática alrededor de los procesos neuronales. Los oligodendrocitos seleccionan axones con diámetros superiores a 0,2 μm. Las señales moleculares para este reconocimiento siguen siendo desconocidas.
En el sistema nervioso periférico, la neuronal neuregulin-1 (NRG1) tipo III proporciona la señal axonal crítica para la mielinización por las células de Schwann, que interactúa con los receptores ErbB gliales, y se pensó durante mucho tiempo que la señalización NRG1 / ErbB.
También podría regular mielinización en el SNC. Este punto de vista fue respaldado por la observación de que no solo las células de Schwann, sino también los oligodendrocitos expresan los receptores erbB (oligodendrocitos erbB2 y erbB4, células de Schwann erbB2 y erbB3, pero solo un poco de erbB4.
Se observó además que los oligodendrocitos no se desarrollan en explantes de médula espinal derivados de ratones que carecen de neuregulina, que se requiere erbB2 para el desarrollo de oligodendrocitos de médula espinal terminalmente diferenciados.
Que erbB2 desempeña un papel en el control adecuado tiempo de salida del ciclo celular durante el desarrollo en oligodendrocitos mielinizantes. Además, los ratones con erbB4 negativo dominante tienen oligodendrocitos más diferenciados, pero cada uno de ellos parece mielinizar menos la superficie axonal y producir vainas de mielina más delgadas que su homólogo de tipo salvaje.
Y, por último, los ratones haploinsuficientes para el tipo III NRG1 son hipomelinados en el cerebro y normalmente mielinizados en el nervio óptico y la médula espinal.
Sin embargo, observaciones recientes desafían el supuesto de que la señalización NRG1 / ErbB también podría regular la mielinización en el SNC. En su lugar, sugieren que la señalización NRG1 / ErbB cumple funciones distintas en la mielinización del sistema nervioso periférico y central: los ratones que carecen completamente de NRG1 que comienzan en diferentes etapas del desarrollo neuronal reúnen cantidades normales de mielina, según el cronograma.
Cuando la señalización de neuregulina está completamente abolida en oligodendrocitos de dobles mutantes que carecen de ErbB3 y ErbB4 (y portan ErbB2 sin actividad de unión al ligando), los axones del SNC sin embargo son mielinizados sin demora y al mismo nivel que en los ratones de control, al menos hasta el día postnatal p11 , el último punto temporal estudiado. Sin embargo, aunque la mielinización no se retrasó incluso en ausencia de NRG1, hubo pruebas claras de prematuridad, e incluso hipermielinización en ratones que sobreexpresan NRG1 tipo III.
Acumulativamente, estos datos sugieren que la mielinización normal ocurre independientemente de la señalización de NRG1 in vivo. También demuestran que el exceso de NRG1 puede iniciar el programa de mielinización en el desarrollo del SNC, pero que esta función normalmente es proporcionada por diferentes sistemas de señalización axonal aún desconocidos.
Una señal esencial para el inicio de la mielinización parece ser proporcionada por la actividad eléctrica de las neuronas. Por ejemplo, los nervios ópticos de los ratones que se criaron en la oscuridad desarrollaron menos axones mielinizados que los nervios ópticos de control, los nervios ópticos de las ratas topo ciegas naturalmente ciegas están hipomelinados y el bloqueo de los potenciales de acción dependientes del sodio en el desarrollo de los nervios ópticos inhibe la mielinización.
Viceversa, aumentar la descarga neuronal con la toxina α-escorpión mejora la mielinización, y la apertura prematura del ojo acelera la mielinización en los nervios ópticos del conejo.
El disparo de potencial de acción conduce a la liberación de ATP y adenosina, que pueden mediar las comunicaciones neuronal-gliales. En el SNC, la adenosina inhibe la proliferación de OPC, estimula su diferenciación y promueve la formación de mielina.
El ATP liberado de los axones que activan los potenciales axónicos no actúa directamente sobre los OPC u oligodendrocitos. En cambio, desencadena la liberación del factor inhibidor de la leucemia (LIF) de los astrocitos, que promueve la mielinización por parte de los oligodendrocitos. Este hecho podría explicar por qué LIF – / – ratones muestran alteración de la formación de mielina, y por qué interferir con la biología de los astrocitos conduce a anormalidades de mielina, como se ve en ratones con knock-out de la proteína astrocítica.
Células de Schwann
En el cuerpo humanos y en los seres vertebrados exixten un tipo de celulas denominadas de Schwann que vienen siendo la parte contraria de los oligodendrocitos en el sistema nervioso periférico. De forma similar a los oligodendrocitos, forman la vaina de mielina. A diferencia del oligodendrocito, cada célula de Schwann está asociada con solo un segmento axonal. Mientras que la estructura de mielina formada por oligodendrocitos y células de Schwann tiene una ultraestructura similar, no está compuesta de un conjunto idéntico de proteínas.
Mientras que la mielina central y periférica comparten la proteína básica mielina, el sistema nervioso periférico carece de glicoproteína asociada a la mielina o proteína proteolípida, pero expresa la proteína P0 y PMP22. Durante el desarrollo, las células de Schwann se derivan de células de cresta neural migratorias indiferenciadas. Las células de Schwann inmaduras producen células de Schwann mielinizantes o no mielinizantes. Este último enrosca holgadamente varios axones sin formar mielina.
Los cuerpos celulares neuronales en los ganglios sensoriales simpáticos y parasimpáticos están rodeados por una cubierta aplanada, como células conocidas como células satélite. Los terminales del axón en una unión neuromuscular también están cubiertos por células gliales especializadas, a saber, la glía terminal.
Las vainas de mielina
La envoltura de mielina está formada por una aplicación del axón mediante procesos de oligodendrocitos o células de Schwann. El compartimento intracelular está muy comprimido, abarcando solo 30 Angström y aparece en el microscopio electrónico como una sola línea, llamada línea principal densa. La superficie externa de la bicapa lipídica aparece como una línea distinta separada por el espacio extracelular. Por lo tanto, esto se define como la línea de intraperíodo doble.
Debido a esta inmensa compactación, la mielina está puramente hidratada y su masa seca contiene aproximadamente 70% de lípidos y 30% de proteínas. Hay varias proteínas altamente específicas que solo se encuentran en la mielina y son necesarias para la formación de esta estructura. Las principales proteínas de la mielina del sistema nervioso central son la glicoproteína asociada a mielina (MAG), la proteína básica de mielina (MBP), la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG), la proteolipidproteína (PLP) / DM20 y PMP22.
Estas proteínas son producidas exclusivamente por células formadoras de mielina, concretamente oligodendrocitos en el sistema nervioso central o por células de Schwann en el sistema nervioso periférico y, por lo tanto, sirven como marcadores excelentes para células mielinizantes.
Dentro de las capas de mielina, hay una especie de vía que contiene un espacio citoplásmico llamado incisiones Schmidt-Lantermann. Estos proporcionan soporte trófico para la mielina.
No todos los axones vertebrados son mielinizados, pero en general, los axones de más de 1 micrón son mielinizados. Estudios recientes muestran que los axones proporcionan una señal al oligodendrocito que determina el grosor de la vaina de mielina. Un mecanismo de señalización importante proporcionado por el axón es a través del factor de crecimiento neuregulin-1 que se une a las tirosina quinasas del receptor ErbB expresadas por oligodendrocitos.
Un mecanismo de señalización similar también existe en las células de Schwann. Esta interacción conduce a una relación definida entre el diámetro axonal y el diámetro axonal más la vaina de mielina, la llamada relación g que generalmente está entre 0.6 y 0.7.
Durante mucho tiempo se ha especulado que las células mielinizantes proporcionan soporte metabólico a los axones. Se puede especular que los productos glucolíticos derivados de la glía, como el piruvato o el lactato, son liberados y absorbidos por el axón. Esto puede ser incluso más importante para el sistema nervioso periférico ya que los metabolitos del soma deberían transportarse a distancias de más de un metro en animales grandes.
El nodo de Ranvier contiene una alta densidad de canales de sodio, lo que permite lo que se conoce como conducción saltatoria (de la palabra latina’altare’ que significa ‘saltar’), es decir, la generación de potenciales de acción solo en el nodo. Por lo tanto, el potencial de acción solo se desencadena en el nodo, luego se expande pasivamente y, por lo tanto, rápidamente al siguiente nodo donde se genera el siguiente potencial de acción. Entonces, el potencial de acción salta de un nodo a otro.
Esto no solo es más rápido, sino que consume mucha menos energía, ya que los iones de sodio se acumulan solo en el nodo y solo necesitan ser transportados nuevamente al espacio extracelular debido a la actividad de la Na + / K + -ATPasa. Antes de la formación de la mielina, los canales de sodio se distribuyen aleatoriamente a lo largo del axón. Sin embargo, en el momento del ensanchamiento glial, los canales de sodio comienzan a formar cúmulos sueltos en el sitio, que más tarde se convertirán en el nodo de Ranvier.
Posteriormente, después de la formación de mielina compacta, los canales de sodio desaparecen de la membrana debajo de la vaina de mielina y se agrupan solo en el nódulo. Este agrupamiento se promueve por interacciones de proteínas entre la membrana celular mielinizante y la membrana axonal que implica moléculas de adhesión celular como gliomedina, neurofascina y NCAM. Los canales K + se concentran menos estrictamente en la región nodal.
Células y enfermedades mielinizantes
La enfermedad más frecuente que involucra oligodendrocitos es la esclerosis múltiple. Es causada por una pérdida de mielina en áreas definidas del cerebro y la médula espinal y por lo tanto conduce a un deterioro de la conductancia axonal. La recuperación puede ocurrir debido a la re-mielinización, pero a menudo ocurren recaídas que conducen a una neurodegeneración continua. La causa principal de la pérdida de oligodendrocitos es aún desconocida.
Es evidente que la región desmielinizada contiene células inflamatorias tales como infiltración de linfocitos y macrófagos y microglia activada. Estas células podrían potenciar o incluso iniciar la cascada de daños. Otros trastornos hereditarios de la mielina del sistema nervioso central son la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y las enfermedades de tipo Pelizaeus-Merzbacher y otras formas de leucodistrofias.
La mayoría de las patologías genéticamente determinadas se asocian con mutaciones en las proteínas de mielina o conexinas, las entidades moleculares que forman uniones gap. De manera similar a las mutaciones del sistema nervioso central en células de Schwann, la mielina o las proteínas de unión gap conducen a neuropatías tales como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Esto hace evidente que la formación de mielina periférica también es esencial para la supervivencia de los vertebrados.
Está muy interesante!, muy completo.